文献转载:灭活病毒疫苗 VS mRNA疫苗

文献转载:灭活病毒疫苗 VS mRNA疫苗

参考资料来源:生命科学前沿、nature、知识分子、各大新闻、生物学教材等

背景介绍

新冠病毒疫情到现在还没有结束,病毒的变异,人口大流动的春运也即将来临,如今扑灭疫情最好的方法——只有疫苗。

目前国内外研发的新冠疫苗有七类,即灭活疫苗、弱毒疫苗、病毒载体疫苗、蛋白亚单位疫苗、DNA疫苗、核酸疫苗以及纳米颗粒疫苗。按照我们国家的五条技术路线来说,有灭活疫苗、流感病毒作为载体的弱毒苗、腺病毒疫苗、核酸疫苗、蛋白亚单位苗。

其中引人注目的则主要有两类疫苗:中国的灭活病毒疫苗、美国辉瑞的mRNA疫苗,这两类到底有何不同,又都有哪些优势和缺点,本文进行系统介绍。

一、灭活病毒疫苗

目前来讲中国的新冠疫苗是领先世界并接近于完美的。原因在于我国灭活病毒疫苗有以下优点:

1、灭活病毒疫苗工艺在100多年的发展当中已经相当成熟、安全和稳定。我国研发的五六十种已经上市的疫苗中,灭活技术路线占了其中的2/3。另外,即便是灭活疫苗技术路线,也与几十年前的灭活疫苗工艺有了质的不同,从细胞培养方法、培养基、载体、培养容器、纯化介质和工艺、质量检测方法和质控指标等系统性地提升了灭活疫苗的科技含量。

2、有效率可以达到灭活病毒疫苗里的一个巅峰80%左右。12月30日,公布了国家药监局审评认定的中国生物新冠疫苗三期临床试验数据,数据显示三期临床试验期中分析保护率为79.34%。中和抗体阳转率为99.52%。

3、存储和运输条件要求不算很高,可在室温保存1周或在2~4℃长期保存(预计可以达到36个月),冷链成本低。可以实现在人群中大规模接种。

尤其是最后一条,绝对是目前世界上唯一的一个可以快速的大面积的,对于任何地方几乎都可以全覆盖的进行接种,进而进行有效的预防和助于经济的复苏。据IMF预测,2020年和2021年,各国GDP损失将达到惊人的12万亿美元。

而目前辉瑞的mRNA疫苗则需要在-70度的条件下保存,这是因为作为单链的mRNA不稳定,容易被降解,这个问题在新冠病毒核酸检测的时候就有过导致假阴性结果的出现,在检测时,就需要把RNA逆转录为DNA再进行检测。

因此mRNA疫苗的稳定性问题尚待解决,并且短时间内也应难以解决,那么就需要疫苗在零下-70度条件下储运,能维持6个月稳定,2-8°C的环境下只能稳定5天。这个条件对于接种疫苗的社区或者全世界各种情况的适应性就非常低。因此我国的新冠病毒灭活病毒疫苗就是非常优秀的。

为什么西方不做灭活疫苗呢?

高福:灭活疫苗的生产需要生产企业具备生物安全三级防护标准,我们当时是把做实验用的P3实验室临时转化为可以生产疫苗的环境,这里有很多生物安全问题,他们没有,所以灭活疫苗这条线就没有走。

二、mRNA疫苗

但是mRNA疫苗也有传统的灭活病毒疫苗不可弥补的巨大优势:

1.研发周期短、.生产工艺相对简单。只要知道病毒的基因序列,就可以数天内设计出新型候选mRNA疫苗,现在的体外转录技术能够非常快速、廉价地大规模生产RNA疫苗,相较于传统疫苗5-6个月的生产周期,mRNA疫苗有望在40天内完成疫苗样品的生产制备,因此有望更好地应对突发的传染病疫情。

比如,1月11日我国向世界分享了新冠病毒RNA全序列,意味着从这一刻起,拥有mRNA疫苗技术的“有心人”就可以开始着手疫苗开发。

在1月13日,美国Moderna公司就宣布与美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家过敏和传染病研究所(NIAID,美国首席传染病学家福奇正是这家研究所的主任)的疫苗研究中心(VRC)合作,开始了新冠疫苗开发。

 

2.没有病毒成分、也避免了很多过敏原的出现。mRNA疫苗就是使用机器合成的mRNA片段,然后使用脂质包膜包裹起来制造成微小质粒,没有直接来自病毒的成分,没有病毒带来的安全性隐患,也可以减少过敏反应的出现。灭活病毒疫苗则很难彻底避免培养基残留物、稳定剂、抗生素、防腐剂、乳胶、佐剂,而这些则可能成为过敏原。

过敏在日常生活中很常见,在发达国家大约有四分之一的人患有一种或多种过敏性疾病。(暂时没有找到我们国家对于过敏的统计数据)因此,对于新冠疫苗的安全性问题,应该科学的看待。注射疫苗之后依然可能会产生一些全身或局部的不良(或过敏)反应,像发烧、肌肉酸痛、恶心、头痛等全身不良反应,以及接种注射部位产生的疼痛、红肿等局部不良反应,依据工艺技术路线的不同会有差异。

当然,不良反应(或过敏反应)它分为轻度、中度、重度,我国研发的新冠灭活疫苗目前接种的所有志愿者中尚未出现一例重度不良反应,所产生的不良反应多为轻度,最常见的不良反应也为接种部位的局部疼痛。这些依据目前的医疗水平也可以很好的得到治疗。

3、双重作用机制,因此可以使有效率达到95%以上。mRNA疫苗能够激发人体的体液免疫及T细胞免疫,免疫原性强。相比之下,传统疫苗主要只是激活体液免疫,对于细胞免疫的激活较弱。因为mRNA疫苗是进入人的肌肉细胞等中进行表达,因此在细胞膜的表面会出现抗原标记进而被细胞毒性T细胞所识别并产生记忆T细胞,产生细胞免疫。

在高中生物教材《免疫调节》一节中就有讲到特异性免疫的类型和激活方式:细胞免疫中细胞毒性T细胞需要靶细胞的刺激分化,然后再作用于靶细胞。

灭活病毒是把新冠病毒培养至低毒的状态然后再进行灭活,也就是失去了感染细胞的能力,但保持了抗原性,可以引起辅助性T细胞和B细胞的识别,进而产生体液免疫和记忆B细胞;但是因为失去感染的能力,也就是无法进人正常的细胞当中,没有宿主细胞或靶细胞的存在,导致细胞毒性T细胞无可识别的细胞膜表面的抗原分子,也就无法刺激产生细胞免疫,也就没有记忆T细胞的出现,因此导致灭活病毒疫苗的保护率再优秀也不可能达到95%及以上。

从介绍完mRNA疫苗后,可以发现其有很多相对于灭活病毒疫苗的先进之处,但是mRNA疫苗目前阶段面临的最大的挑战和风险就是——很多不确定性:

1、mRNA疫苗没有灭活病毒疫苗中的很多致敏原,但是依然会出现严重过敏案例,目前对于其过敏机制处于不明确状态,需要我们格外的关注。

2、第一次运用于健康人身上,对于人体引起的后续长期影响暂不可知,或许依旧充满不确定性,毕竟进入了正常的细胞,除了引起细胞免疫之外还会引起什么?就像转基因动植物对人类的影响一样不知道很明确的答案。

中心法则的发现,确定了RNA在DNA和蛋白之间扮演着重要的桥梁作用。早在1990年代,科学家将体外转录的mRNA注射到小鼠体内,发现其可在小鼠体内表达,产生相关蛋白且具有剂量依赖性,并能够诱导免疫反应,这也就是mRNA疫苗的雏形。因此当编码抗原蛋白的mRNA被注射进人体后,能够在体内合成抗原蛋白,从而引起人体免疫反应对抗病原体感染,即为mRNA疫苗。

虽然mRNA可以发挥疫苗的作用在1990年代就被发现,但是随后的发展并不顺利,mRNA的稳定性和药物递送是需要面临的主要问题。裸露的mRNA很容易受到体内RNA切割酶的攻击,mRNA也需要被高效地递送至细胞内从而进行翻译,发挥功能。

mRNA疫苗的关键技术:RNA的修饰与递送

虽然看似简单的“进入细胞”的一步,但如何修饰序列,如何设计合适的递送系统,如何安全无毒性等技术难题,每一步技术都要精准,就像嫦娥五号奔月的成功,离不开每个技术的积累与沉积。从mRNA疫苗第一次免疫测试没到成功开发,全世界科研花了25年左右,才迎来今天第一个正式的mRNA疫苗批准开打。

三、mRNA 疫苗主要应用领域

虽然存在很多不确定性,但是难以掩盖mRNA疫苗对以后人类的影响:

与常见预防性疫苗不同,mRNA技术目前主要发展方向在于治疗性疫苗。由于 mRNA 可快速、个性设计和合成的特性,其也成为精准医学背景下个性化疫苗的良好解决方案,尤其是对异质性极高的癌症类疾病。除免疫治疗外,mRNA还可以直接表达用于治疗疾病的功能蛋白、靶向特定抗原的单克隆抗体、充当细胞治疗过程中的基因编辑手段等。

目前国外很多企业也早已从事这些方向的研究和治疗应用,如:

美国:Moderna 公司,创立于 2010 年,公司mRNA 药物研发涵盖传染病、肿瘤、心血管疾病和罕见遗传疾病等领域。从公司研发管线看,公司在研的23个项目中的15个已进入临床研究,进度最快的疫苗为针对实体瘤的治疗性肿瘤疫苗mRNA-4157 与针对巨细胞病毒的预防性疫苗 mRNA-1647,处于临床Ⅱ期。

德国:BioNTech成立于2008年,是欧洲规模最大、发展最快的生物技术公司之一。该企业搭建了四大技术平台,为mRNA疗法平台、细胞与基因疗法平台、蛋白质疗法平台和小分子疗法平台,涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等治疗领域,而其临床管线则主要集中在mRNA 肿瘤治疗方面,其中与Genentech 公司联合开发的个体化 mRNA 肿瘤疫苗 NeST(BNT122) 和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑素瘤进展最快,处于临床Ⅱ期。

德国:CureVac 成立于 2000 年,2011年开始首个基于mRNA技术的疫苗开发工作,是mRNA“三巨头”中唯一未上市的公司。公司拥有 4 种 RNA 技术平台:RNActive、RNArt、RNAntibody和RNAdjuvant,专注于开发针对肿瘤、罕见病和传染性疾病的疗法mRNA 疗法。目前公司针对黑色素瘤等的肿瘤疫苗 CV8102、针对非小细胞肺癌的肿瘤疫苗CV9202 和针对狂犬病病毒的预防性疫苗CV7202 均已进入临床Ⅰ期,新冠病毒疫苗则处于临床前研发阶段,原计划于2020 年 6-7 月申报进入临床试验。6月,有消息称德国政府将入股Curevac,以防止其离开德国;7月,特斯拉首席执行官埃隆·马斯克在推特上发文称,特斯拉将为CureVac建RNA微型工厂。

除以上三家最具代表性的mRNA企业外,国外尚有TranslateBio and Inc.、eTheRNA Immunotherapies、ethris GmbH、Argos Therapeutics, Inc、In-Cell-Art、Tiba Biotech、Arcturus Therapeutics Holdings Inc. 、rbutusBiopharma Corporation、acuitas therapeutics等知名mRNA公司,在合成、递送等领域各有专长、较为突出。

而目前我国从事mRNA研发的企业屈指可数,且几乎都处于起步阶段。究其原因,主要有以下两点:

1、mRNA较高的风险与较低的成熟度无疑首当其冲,而国内过去几年内热衷于仿制药研发也影响了在mRNA领域的投入。

2、与此同时欧美国家却已经在mRNA领域建立了较高的知识产权专利壁垒,对我国mRNA药物领域发展造成了较大的阻力。

华为事件,让国人普遍反思中国的高端芯片制造受制于人的严酷现实,同样的——高端医药和技术的研发也离不开生物学这一基础学科的支持。离不开对人体免疫调节以及细胞的分裂、分化、衰老、癌变的深入分析、更离不开基因和蛋白质等分子的基础研究……

希望国家和国人能够更加的重视生物以及生物基础研究在国内的发展,21世纪是生命科学的世纪并不是一句空话,而是目前我国目前的生物发展所处水平依旧需要各个方面的研究和追赶,当然也不可否认,我国近年来生物领域的突出成就,如第一个诺贝尔奖屠呦呦等,希望我们能够科技领先,同时对与高精专技术存在的差距需要有清醒的认识。

参考资料来源:生命科学前沿、nature、知识分子、各大新闻、生物学教材等

 

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创建时间:2021-03-04 10:10