行业动态:2021年基因治疗行业动态和面临的问题

行业动态:2021年基因治疗行业动态和面临的问题

翻译整理:北京佰司特贸易有限责任公司

链接:1.https://www.biopharmadive.com/news/gene-editing-therapy-trends-2021/592951/
来源:佰傲谷BioValley ,作者winston

 

基因治疗正处于繁荣发展的时期,16款基因疗法(包括已退市)产品被批准上市。2020年似乎是基因疗法的水逆之年,多款基因疗法临床研究因出现严重不良事件/死亡(高剂量毒性、插入致癌等)被叫停,申请上市产品收到CRL,在市产品惨遭下架。与此同时,不仅仅临床开发方面,CMC方面也遭到更严格管控。一系列打击之下,研究者们对基因治疗领域的乐观情绪正黯然褪去。关于今年基因治疗领域有以下待解的5个问题。

轮番挫折是警告信号吗?

这一年,被期待已久的血友病A革命性疗法Roctavian并没有如约而至,8月,Roctavian出人意料的遭到了FDA拒绝,FDA要求BioMarin对所有Ⅲ期临床患者至少观察2年。紧接着,Audentes报告了X-连锁肌小管性肌病(XLMTM)基因疗法AT132临床试验第三位患者死亡的消息,这个悲剧再次让人们回想起20年前对基因治疗的恐慌。

12月21日,uniQure一位接受其B型血友病基因疗法AMT-061的病人患上了肝细胞癌,为此,FDA叫停了AMT-061的临床试验。Sarepta公司披露了其杜氏肌营养不良症(DMD)基因疗法SRP-9001临床研究未达到主要终点,现在这款疗法前途未卜。

不过,这些药企都为自己找到了偏乐观的理由。BioMarin仍然对Roctavian获得批准满怀希望,即便是被推迟,其他的玩家也还是赶不上它,Roctavian仍是目前最有可能接近上市的首款血友病基因疗法;Audentes基因疗法AT132得到了FDA宽容处置,现在,AT132的临床封锁得到了解除;UniQure乐观的认为,这位患上肝癌的患者不太可能与AMT-061治疗相关;Sarepta则认为这次不理想结果是因不合理的临床设计导致的。

以上存在的事件都足以暴露出基因治疗所面临的潜在风险。Roctavian在被拒绝批准之前,FDA似乎已经对Roctavian疗效的不断下降表示出的担忧。AudentesAT132研究中的三位患者死亡案件再次警醒了基因疗法给药剂量过高的问题。Sarepta的临床结果令人沮丧,早期的生物学益处似乎并未转化为所有患者的明确功能改善。

不过,专家们仍然相信基因疗法可以兑现承诺,只是时间可能比预期的要长一些。

FDA是否提高了监管要求?

2020年,基因疗法开发商们已经能明显察觉到来自FDA愈发锐利的目光。

5月13日,出于对CMC模块的担忧,FDA拒绝了BCMA--CAR-T疗法bb2121的上市申请。 

9月10日,FDA要求Sarepta在生产III期临床所需药物前,对其杜氏肌营养不良症(DMD)基因疗法SRP-9001进行额外的实验室测试。具体来说,FDA要求Sarepta采用一种全新的效度测定法。

10月5日,Iovance更新了关于其转移性黑色素瘤肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法Lifileucel(LN-144)的监管动态。在B型会议上,公司未能和FDA就Lifileucel疗法所需的效价测定达成一致。Iovance将从目前的效价测定中提炼更多信息并开发更多测定方法。由此,BLA申请从2020年底推迟到2021年。

10月12日,Voyager 的亨廷顿舞蹈症基因治疗(VY-HTT01)IND申请被FDA拒之门外,FDA认为Voyager需要解决某些CMC问题。

11月5日,FDA对Bluebird bio 治疗镰状细胞病基因疗法LentiGlobin(bb1111)提出了新的要求,据公司申明,FDA希望获得更多有关该基因疗法用于商业化批量生产的精细工艺信息。简言之,Bluebird需要证明该疗法从临床到商业级生产的“分析可比性”。受此影响,该疗法原计划于2021年下半年提交的申请将被延迟到2022年底。

在FDA对生产加强了管控之后,无一例外,这些公司的研发时间表都被迫进行了调整。

基因编辑公司股价是否过热? 

分析师Geulah Livshits 表示,尽管寻求替代传统基因疗法遭受了挫折,但2020年对于基因编辑疗法仍是“变革性的一年”。

这一年,诺贝尔化学奖终于花落CRISPR/CAS9这项突破性科学技术上,来自加州大学伯克利分校教授詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和德国马普感染生物学研究所教授埃马纽尔·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)两位科学家因为基因编辑领域和生命科学进步做出了杰出贡献而荣获此奖。

这一年,基因编辑技术除了得到学术界的认可之外,在临床转化上也迈出了重大的一步。2020年3月4日,张锋博士创办的基因编辑公司Editas Medicine和Allergan联合宣布,其治疗Leber先天性黑朦症10的CRISPR药物AGN-151587 (EDIT-101)已完成首例患者给药,这是全球首个体内给药的CRISPR药物。昨日,博雅辑因宣布CDE已经批准其针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请,这是我国首个获NMPA批准开展临床试验的基因编辑疗法产品。

虽说这些基因编辑公司的候选人的临床开发还处在最早期阶段,但这些进步已经引起了投资者的极大兴趣。CRISPR、Editas和Intellia三家基因编辑领域巨头公司总市值已经达250亿美元。

不过,随着估值越来越高,基因编辑公司股价的大幅上涨可能无法持续。例如,近期某些增长似乎是由通才投资者通过交易所资金交易推动的,而不是来自那些对在临床前或临床早期阶段公司中有丰富投资经验的投资者。

基因递送工具是否可以更优?

病毒载体是基因递送的主流工具,通过病毒载体将正常基因导入到缺陷组织中,以替代或补偿缺陷基因的功能,达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。在批准上市的基因疗法中,有13款是基于病毒载体。除了已经批准上市的外,在目前已经开展的基因治疗临床试验中,三分之二都是选择病毒作为递送载体。在很大程度上,病毒载体决定了基因治疗产品研发成败和商业化路途。

研究者们也在着重对病毒载体进行了改良和优化,但相对整个基因治疗行业的发展来说,病毒载体的研究仍然进展缓慢。并且,随着基因治疗临床研究的广泛开展,病毒载体的安全性问题逐渐浮出水面。

目前,也不少基因疗法公司开始开发载体技术,Dyno Therapeutics公司就利用AI技术来开发递送载体,最近它在IPO中募集了2.22亿美金。

大药企的赌注会有结果吗?

在过去的三年中,至少有300亿美元花在了涉及基因/细胞疗法的生物技术上。2020年也是如此,拜耳和礼来进行了大规模并购,辉瑞、诺华、强生、百健和优时比等公司进行了小规模的投资。2020年6月24日,CSL Behring以总价值20.5亿美元引进uniQure的B型血友病基因疗法。这些药企的出资虽然也有追逐有前途科学技术的成分,但更多的是,在堵一次性基因治疗背后的商业价值。

基因疗法目前尚未探索出一条可循的商业化道路。这些在市的基因疗法的销售业绩表现差强人意,目前就诺华的Zolgensma(被批准用于治疗SMA)还卖出了不错的价钱,上市的一年半时间里,Zolgensma卖出了10亿美元的销售业绩。

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创建时间:2021-01-25 00:10