行业动态:美国参议院通过了食品药品监督管理局现代化法案,目标是取消联邦对新药进行动物试验的强制要求

行业动态:类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识(2022年版)

作者|类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识(2022年版)编写专家组

来源:中国癌症防治杂志 2022年6月第14卷第3期

 

美国当地时间2022年9月29日下午,美国参议院通过了一项两党一致通过的法案,该法案将改变联邦政府对新药动物试验的强制要求,但并未完全取消动物试验。

该法案被誉为对美国FDA规章制度进行的非常有必要的现代化改革措施之一。两位主要的提案人,肯德基州共和党参议员Rand Paul和新泽西州民主党参议员Cory Booker,表示,该法案将阻止动物遭受许多不必要的痛苦。

Rand Paul博士于9月29日在其推特上写到:“ 今天,参议院一致通过了我提出的两党支持的FDA现代化法案2.0,以结束动物试验强制要求!这是朝着创新和结束实验动物承受不必要的痛苦和死亡迈出的重要一步。”

但FDA已明确表示,尽管制药公司争取尽可能少地使用动物,确保对其进行人道和适当的护理,但动物试验对于药物开发和确定实验化合物的毒性仍然至关重要。

FDA解释道:“通常测试两种或两种以上的动物,因为一款药物可能会对不同的动物产生不同的影响。这样的测试显示了一款潜在的药物是否有毒副作用,以及不同剂量下的安全性。这些结果为人体试验和之后的药品标签指明了方向。”

美国国立卫生研究院(NIH)也指出,研究人员尝试使用生化方法或基于细胞的(体外)系统而不是小鼠等动物进行毒理学测试。但“由于所涉及的生物过程的复杂性,开发能够可靠识别导致癌症或出生缺陷的化学危害物的体外试验更加困难。”


(图片来源:NIH官网)

首要原因是,其中提到要终止animal test mandate,即终止“动物实验强制令”。

这一强制令设立于1938年,产生的诱因是多起严重的药品安全事故。

早期,药厂推出一款新药时,并不需要证明其安全性。当时,美国医药界常将人工合成的磺胺类药物用作抗菌药。由于这类药物不溶于水,一家药企为将其制成儿童愿意喝的甜味液体,选用了二甘醇作为溶剂。该药物在上市数月后造成了100余人死亡。

为了避免悲剧重现,1938年,美国总统罗斯福签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》(FDCA,英文全称为Federal Food, Drug, and Cosmetic Act),规定所有药物上市前都需要提供安全性证据。而用于人体之前,先在动物身上测试安全性,也成了过去几十年唯一的选择。

“非临床测试和试验”的定义是基于细胞的分析、器官芯片和微生理系统、计算机模型、其他基于非动物或人类生物学的方法和动物试验。【也就是说,不再局限于动物实验,还可以用细胞实验、生化实验等手段。】

FDA modernization ACT 2.0把这个动物实验的强制令取消了,原先行文中“动物(animal)试验”文字用“非临床测试和试验(nonclinical tests and studies)”做了替代。

在FDA modernization ACT 2.0之外,美国还通过了另一项法案,生物类似药不再强制动物实验。

该法案的文本表明,它将用“非临床试验”(nonclinical test)取代FDCA几个关键章节中的“动物”,“非临床试验”的定义是体外测试( in vitro)、计算机模拟评价(in silico)、体外化学分析法(in chemico)和其它可能包括动物实验的非人体体内试验。

(图片来源:美国参议院官网)

备注:FDCA指美国于1938年通过的联邦食品药品化妆品法案,英文全称为Federal Food, Drug, and Cosmetic Act。

参议院通过这项法案是在研究人员缺乏实验用猴子的情况下提出的。该法案还包括新墨西哥州民主党参议员Ben Ray Luján提出的另一项法案中的措辞。后面这个法案旨在修改《公共卫生服务法案》,以取消对生物类似药的动物实验要求。

在美国众议院方面,作为一揽子计划的一部分,不久前通过了对PDUFA的重新授权,其中也包括这些与动物有关的改革措施。

 

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同时基于3R原则,欧美多个机构出台政策以推动动物替代实验,美国环保署计划将于2035年取消所有哺乳动物测试,采用器官芯片作为药物评价标准。

长久以来,药物进入临床研究前需要在动物模型上验证有效性和安全性。然而,动物模型始终无法精确模拟出真正的人体病生理系统。有数据显示,约92%在动物实验中证明了安全、有效的药物,却在临床试验中失败。

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本次修订法案的推出,显示了FDA对于新兴技术用于新药研发的积极态度,同时也确定了器官芯片/微生理系统作为非临床实验研究模型的重要地位,希望借助这种人源体系、高仿生、高通量创新模型,为药物的早期研发和临床转化带来革命性的突破。

替代方案有哪些?能取代实验吗?

目前看来,最有可能部分替代动物试验的技术就是类器官和器官芯片。

类器官(organoids)是指一种利用干细胞、祖细胞等在体外培养出的3D细胞培养物并具有一定的空间结构组织类似物,并具有类似器官功能的模型。

类器官培养与细胞培养不同的地方在于3D,细胞培养往往会出现贴壁生长,而类器官培养中,基质胶起到重要作用,它会形成一个立体结构,细胞就会在基质胶上生长,形成一定的三维结构,比如成管、成瘤等等。

类器官最大的优点在于:其能短时间内构建出高度模拟人体内真实情况的体外培养模型。类器官作为体外器官模型,它们可以高度模拟人体内器官结构和功能特征,所以,类器官技术能为疾病建模和药物筛选提供强大的平台。

器官芯片则更进一步,以类器官为基础,在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。

器官芯片概念由来已久,在2016年就被达沃斯论坛列为“十大新兴技术”之一。器官芯片指的是一种在芯片上构建的器官生理微系统,以微流控和组织工程为核心,可以在体外模拟构建包含有多种活体细胞、功能组织界面、生物流体和机械力刺激等复杂因素的组织器官微环境,反映人体组织器官的主要结构和功能体征。

2010年,器官芯片技术开始真正走上发展的快车道。从早期的器官芯片雏形、肺、肠、肝等单器官芯片再到串联多个器官的多器官芯片,科研人员逐渐开发出功能更为完整和复杂、仿真度更高的模型。

2011年,美国政府率先启动人体微生理系统(器官芯片)国家战略,将器官芯片从战略层面制定支持计划;随后欧洲国家也相继加大对器官芯片的投入。在工业界,欧美众多头部药企成立了非营利组织IQ联盟(Innovation and Quality Consortium),以推动器官芯片在药物研发中的规范化应用。

2020年,中国工程院将器官芯片评选为全球工程前沿技术。

2021年,我国在细胞治疗和基因治疗发布的指导原则,这个是法规上的里程碑。

2022年8月,FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药(NCT04658472)进入临床试验。这一里程碑事件,意味着“类器官芯片”实验,首次取代了传统动物实验,并且正式被官方认可。

尽管近些年来,类器官研究取得了巨大的进展,这并不意味着类器官就能马上替代动物试验,仍面临着不少的不足和缺陷。比如:

异质性:比如干细胞可能取自不同的个体,培养出来的类器官在大小、形状和细胞成分方面都是异质的(某些特征存在差异);不仅如此,可能干细胞取自同一个个体、培养在同一个实验室,都存在这种异质性,这就使得其中短期内无法在疾病建模领域应用(因为需要大规模、高一致性模型)。

类器官功能和结构问题:相比真正器官,类器官目前仍过于简单,缺少血管形成、神经支配等重要的生理过程。比如目前最好的多细胞肝脏类器官模型可能会缺少功能性胆管网络、缺乏正常的肝脏分区模式等,无法概括人体器官的全部功能库。在真实的人体中,药进入后会在体内循环,还涉及血脑屏障等等,需要考虑的方面更多。

 

类器官芯片:“升级版”器官芯片

类器官芯片(Organoids-on-chips)是将类器官(Organoids)和器官芯片(Organ chips)技术结合所缔造的一种高通量、高仿生体外模型构建平台。

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类器官偏向生物学,利用细胞因子诱导成体干细胞自组装形成人体微器官,其优势在于高仿真性,具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能,但在可控性、可重复性上具有局限。

器官芯片偏向于生物医学工程,是基于微流控芯片上构建人体器官生理微系统,在建模的可控性和标准化上具有优势,可以通过共培养技术实现更复杂模型的构建;但是由单一种类细胞构建的器官芯片模型在生物学的仿生程度远远不够。

类器官芯片整合了两种技术路线的优势,是最先进技术交叉融合的实践,更大程度突破了单一类器官和器官芯片的局限性,为医药产业的快速发展带来了新思路。2019年,Science杂志发表的综述首次提出了类器官芯片概念,类器官芯片也被视为器官芯片发展最前沿的方向之一。

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总体而言,现有的模型还远未到能让科研人员信服的地步,就更不用提标准更严的监管机构。因此,类器官要真正应用于新药开发领域,并且以至于取代动物试验,仍有很漫长的一条路要走。但是目前,类器官芯片已经开始广泛应用于药物高通量筛选、药理药效研究、毒理安全性评价以及临床转化医学等药物研发全流程,可以预见,在不久的未来,类器官芯片技术会越来越多替代动物实验,成为不可缺少的手段。

 

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创建时间:2022-10-17 17:37