行业动态:类器官研究最前沿的“器官芯片”技术

行业动态:类器官研究最前沿的“器官芯片”技术

转发整理:北京佰司特贸易有限责任公司

来源: 博士后创新基地 高特佳投资

在发育生物学和干细胞研究方面的数十年研究提高了科学家在体外重塑器官发育的能力。近年来,在利用多能干细胞或成体干细胞的自组织特性来产生类器官方面取得了长足的进展。由于能够模拟天然器官的体系结构和功能特性,类器官正在成为用于模拟各种人体器官的发育、体内平衡和疾病的一种很有前途的方法,与此同时,人们越来越认识到当前的类器官培养技术具有巨大的改进潜力。特别是传统3D培养的随机配置使得难以精确控制类器官及其局部微环境,现有的培养系统在复制一个发育器官的复杂和动态的微环境方面能力也很有限。为了解决传统培养技术的局限性,干细胞和发育生物学研究人员正在与工程师和物理科学家结盟,以开发先进的体外技术用于类器官研究。

目前,处于类器官研究最前沿的便是“器官芯片”技术,其在预测人类反应的新型药物建模、测试平台等方向的作用开始逐渐成为学界的研究热点。

 

器官芯片在药物发现中的应用

什么是器官芯片?

器官芯片是由光学透明的塑料、玻璃或柔性聚合物构成的微流控细胞培养设备,包括由活细胞组成的灌注空心微通道,通过体外重建组织水平和器官水平的结构和功能,在重现体内器官的生理和病理特征。之所以被称为“芯片”,是因为其最初采用的微制造方法 是由计算机微芯片制造方法改编而成的。

这种生理微系统或“组织芯片”,由多学科技术交叉汇聚而成,其主要基于微流控芯片,集合微加工、干细胞、材料和生物组织工程等技术,是在体外模拟构建的3D人体器官模型,包含多种活体细胞、功能组织界面、生物流体等,具有接近人体水平的生理功能,同时还能精确地控制多个系统参数,研究人员可以更加直观地研究机体行为,预测或再现药物、毒素、辐射、香烟烟雾、病原体和正常微生物组等给人体带来的影响,在生命科学研究、疾病模拟和新药研发及精准医疗等领域拥有广阔的发展前景。

所谓微流控芯片技术,通常也被称为芯片实验室和微全分析系统,其是一种在尺寸为数十到数百微米的微管道处理或操纵微小流体的系统,涉及学科和技术十分广泛,包括生物医学工程、化学、新材料、流体物理等等,优点众多,例如能耗低、体积小、 反应速度快、即用即弃等等。

器官芯片与其他药物模型对比

与传统2D静态细胞培养方式相比,器官芯片平台的一大关键优势是能够控制细胞和特定组织结构,以模拟化学梯度和生物力学,从而能够精确控制生物化学和细胞环境,模拟在体内的环境和反应,并在功能性人体组织和器官环境中对活体人体细胞的生化、遗传和代谢活动进行高分辨率、实时成像和体外分析。

与传统的动物试验相比,器官芯片更具成本效益。尽管动物模型在理解生理学和疾病以及开发新药等方面都做出了巨大的贡献,但研究人员早已意识到动物和人类研究之间频繁出现的不一致性,并且这种方式耗费的成本极为高昂。据有关报道,根据不同的试验长度和复杂性,动物试验的费用约为6,500-800,000美元,并且这些数字还未计入动物研究机构为饲养多种动物而承担的饲养费用。

因此,器官芯片能够达到常规2D或常规3D培养系统无法达到的组织和器官功能水平,进而得到更准确的药物测试数据,在药物筛选和个性化医疗等领域有着广泛的应用前景。

 

器官芯片主要用途

一方面,器官芯片在为生命科学和医学研究提供一种系统性解决方案的作用日益凸显。另一方面,在个性化医疗领域,该技术可利用患者自己的细胞创建个性化的器官芯片,从而基于个体预测某种药物的作用。目前科学家们已经成功构建了肝芯片、肺芯片、肾芯片、心脏芯片、肠芯片、脑芯片以及多器官芯片等类型的器官芯片。

许多制药和化妆品行业的企业都逐步开始利用其器官芯片进行测试,例如欧莱雅、辉瑞、阿斯利康、罗氏、赛诺菲等都已经开始同器官芯片研发机构在以下几方面开展合作。

毒性评估:暴露于人体组织的毒性及未知的安全性问题是潜在候选药物失败的主要原因。毒性评估的主要靶组织包括肝脏、心脏、肾脏、血管系统和大脑。评估药物对这些器官的毒性,通常采用高通量、简单的细胞培养分析方法,这种方法可以模拟复杂反应,但无法复制对化合物或动物的复杂系统反应,也无法准确预测对人类的影响,而器官芯片可以准确评估药物对人体带来的毒性。

疾病建模:除了能够评估药物等对人体带来的毒性之外,器官芯片还可在体外模拟多类型器官特异性疾病状态,如肺水肿、血栓形成、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和炎症性肠病等,从而对疾病病理学、治疗干预的疗效以及潜在的脱靶效应进行机制研究,有效降低临床开发阶段的失败率,同时也可以在精准医疗方面发挥作用,指导患者的临床用药。

  • 药物评价:通过微流控和器官芯片内部结构的精密设计和控制,器官芯片可接近真实地反映出药物在体内的动态变化规律,及其对器官带来的影响,克服了动物模型与人体因种属不同而出现的较大偏差,从而助力研究人员直观地感知并评价新药的安全性和有效性。

    再生医学:基于类器官作为具有再生能力的组织的无限来源的潜力,研究表明将体外扩增的类器官移植到动物中以修复受损器官具有可行性。然而,由于移植的效率低和安全性低,该方法的临床转化仍是一个遥远的目标。而器官芯片可以通过提供一个高含量和高通量分析平台来确定类器官体外扩增的最佳条件,来帮助解决这个问题。

器官芯片发展痛点

以肿瘤器官芯片为例,要开发出具备复杂分析水平的器官芯片模型需要对所有类型的细胞(癌细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞)进行分离,然后选择合适的细胞类型,并以正确的相对比例和位置构建器官芯片,从而准确地模拟体内的行为和反应。但每种细胞类型都需要特定的分离方案和培养条件,以维持细胞自身的特异性功能。

此外,在将多种不同细胞类型集成到微流控装置中,需要消耗大量时间成本,集成方案也需要进行全面优化。只有逐一攻克上述痛点,做到全流程高效、快捷推进,并能够结合已知的患者反应进行验证,癌症器官芯片才有能够强有力地占据患者的个性化医疗阵地并精准地评估抗癌疗效。

限制该领域快速发展的另一个潜在因素是用于制造器官芯片的原材料——聚二甲基硅氧烷(PDMS),尽管这种常规材料具有优异的光学清晰度、柔韧性和气体渗透性,但其会非特异性地吸收小分子,包括某些药物。有相关研究指出这一问题通常可通过结合实验测量和计算模型来部分解决。但要释放器官芯片的全部潜力,仍然需要寻找新型替代材 料,这些材料需柔韧且透明,同时对药物和细胞营养物质吸收力保持在最低水平。目前学界已围绕各种热塑性塑料展开相关探索,如聚氨酯、苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯(SEBS)、 环烯烃聚合物和共聚物等,这也体现了器官芯片行业需要多学科共同推动发展的特性。

从研发到产品、企业等全产业链角度出发,制约器官芯片快速发展的痛点还包括:各个器官芯片标准不统一,检测具有特异性,只能自身比较而缺乏横向比较,因此需要有标准的第三方机构或联盟制定统一的标准。目前美国正在做产业联盟,并设计了三个器官芯片测试中心。同时,器官芯片的自动化标准化的检测仪器亦是未来器官芯片发展的重点。

器官芯片商业化前景

目前已有众多组织在主动推动器官芯片的相关研究。例如,近期FDA与Emulate签订协议,将器官芯片技术作为毒理学测试平台,这证明该技术在新药筛选上的作用得到美国方面的认可;美国国立卫生研究院(NIH)运营的“药物筛选组织芯片”项目,旨在资助与微芯片设备相关的研究;美国国防高级研究计划局则将此类设备用于国家安全研究;同时,由于器官芯片技术在很大程度上减少了动物在研究中的应用规模,因此动物伦理治疗协会对于器官芯片的开发持大力支持态度;欧盟则向 5个组织提供了总计140万欧元的支持资金,用于器官芯片设备的研发。

几乎所有的监管机构都鼓励使用器官芯片的数据作为药品IND申报的材料:

 

与此同时,众多企业也开始加速涌入这一赛道,投入巨额资金以尽快促进该技术实现商业化落地。目前主要的市场参与者包括CN Bio、Emulate、InSphero、Mimetas、Ascendance 等。国内相对有小幅落后,以学术机构的探索为主,另外还有大橡科技、子瞻生物等企业在进行相关研究和应用。

国际制药巨头对器官芯片的发展前景也非常看好,GSK、赛诺菲、艾伯维均已投资Mimetas,以研发用于神经毒性筛选的3D培养系统;而强生则与Emulate展开合作,在药物测试中使用肺、血栓和肝芯片模型。

 

器官芯片的成果转化过程是自上而下推动展开的,各国政府层面均十分重视。从药厂和科研角度来看,器官芯片的应用已经开始,但是大规模的推广估计还需要3-5年左右的时间。届时,其将在药物发现、航天医学、个性医疗以及环境评估等方方面面释放出非常巨大的应用空间,值得我们进行持续性的关注。

 

北京佰司特贸易有限责任公司(https://www.best-sciences.com):
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创建时间:2021-09-30 17:27